L’effet placebo est bien réel. Nous le savons depuis des décennies, comme le montrent les observations en vie réelle et les meilleurs essais cliniques randomisés en double aveugle que les chercheurs ont mis au point pour de nombreuses maladies et affections, en particulier la douleur. Pourtant, le pourquoi et le comment de l’effet placebo sont restés un mystère. Aujourd’hui, des neuroscientifiques ont découvert une pièce maîtresse du puzzle de l’effet placebo.

Date : 24/07/2024

Dans une publication parue dans Nature, des chercheurs de la faculté de médecine de l’université de Caroline du Nord, avec des collègues de Stanford, du Howard Hughes Medical Institute et de l’Allen Institute for Brain Science, ont découvert une voie de contrôle de la douleur qui relie le cortex cingulaire, à l’avant du cerveau, au cervelet, à l’arrière du cerveau, en passant par la région du pons, dans le tronc cérébral.

Les chercheurs, dirigés par Greg Scherrer, PharmD, PhD, professeur associé au département de biologie cellulaire et de physiologie de l’UNC, au centre de neurosciences de l’UNC et au département de pharmacologie de l’UNC, ont ensuite montré que certains neurones et synapses le long de cette voie sont fortement activés lorsque les souris s’attendent à un soulagement de la douleur et qu’elles ressentent un soulagement de la douleur, même en l’absence de médicament.

« Le fait que les neurones de notre cortex cérébral communiquent avec le pons et le cervelet pour ajuster les seuils de douleur en fonction de nos attentes est à la fois totalement inattendu, compte tenu de notre compréhension antérieure des circuits de la douleur, et incroyablement excitant », a déclaré Scherrer. « Nos résultats ouvrent la possibilité d’activer cette voie par d’autres moyens thérapeutiques, tels que des médicaments ou des méthodes de neurostimulation pour traiter la douleur.

Scherrer et ses collègues ont déclaré que la recherche fournit un nouveau cadre pour étudier les voies cérébrales qui sous-tendent d’autres interactions corps-esprit et effets placebo, en plus de celles impliquées dans la douleur.

Le paradoxe du placebo

L’expérience humaine, face à la douleur, est de vouloir se sentir mieux. En conséquence, et en liaison avec des millénaires d’évolution, notre cerveau peut chercher des moyens de nous aider à nous sentir mieux. Il libère des substances chimiques, qui peuvent être mesurées. La pensée positive et même la prière se sont avérées bénéfiques pour certains patients. L’effet placebo, qui consiste à se sentir mieux malgré l’absence d’un « vrai » traitement, est un phénomène bien réel documenté depuis des décennies.

Dans la recherche clinique, l’effet placebo est souvent observé dans ce que nous appelons le groupe de traitement « fictif ». En d’autres termes, les membres de ce groupe reçoivent une fausse pilule ou une intervention censée être inerte ; aucun membre du groupe de contrôle n’est censé en retirer un bénéfice. Sauf que le cerveau est tellement puissant et les individus tellement désireux de se sentir mieux que certains d’entre eux constatent une nette amélioration de leurs symptômes. Certains effets placebo sont si forts que les personnes sont convaincues d’avoir reçu un véritable traitement censé les aider.

En fait, on pense que certaines personnes du groupe de traitement « réel » bénéficient également de l’effet placebo. C’est l’une des raisons pour lesquelles la recherche clinique en thérapeutique est si difficile et exige le plus grand nombre de volontaires possible afin que les scientifiques puissent distinguer le traitement bénéfique de l’effet factice. L’un des moyens d’y parvenir consiste à comprendre ce qui se passe précisément dans le cerveau d’une personne qui subit l’effet placebo.

Le laboratoire Scherrer entre en scène

Les auteurs de l’article de Nature savaient que la compréhension par la communauté scientifique des fondements biologiques du soulagement de la douleur par l’analgésie placebo – lorsque l’attente positive d’un soulagement de la douleur est suffisante pour que les patients se sentent mieux – provenait d’études d’imagerie cérébrale humaine, qui montraient l’activité dans certaines régions du cerveau. Ces études d’imagerie n’étaient pas suffisamment précises pour montrer ce qui se passait réellement dans ces régions du cerveau. L’équipe de Scherrer a donc conçu une série d’expériences méticuleuses, complémentaires et fastidieuses pour apprendre plus en détail, avec la précision d’une seule cellule nerveuse, ce qui se passait dans ces régions.

Tout d’abord, les chercheurs ont créé un test qui génère chez les souris l’attente d’un soulagement de la douleur, puis l’effet placebo très réel du soulagement de la douleur. Ils ont ensuite utilisé une série de méthodes expérimentales pour étudier les subtilités du cortex cingulaire antérieur (CCA), qui avait déjà été associé à l’effet placebo de la douleur. Pendant que les souris subissaient l’effet, les scientifiques ont utilisé le marquage génétique des neurones du CCA, l’imagerie du calcium dans les neurones de souris se comportant librement, des techniques de séquençage de l’ARN unicellulaire, des enregistrements électrophysiologiques et l’optogénétique – l’utilisation de la lumière et de gènes marqués par fluorescence pour manipuler les cellules.

Ces expériences leur ont permis de voir et d’étudier la neurobiologie complexe de l’effet placebo jusqu’aux circuits cérébraux, aux neurones et aux synapses dans l’ensemble du cerveau.

Les scientifiques ont constaté que lorsque les souris s’attendaient à un soulagement de la douleur, les neurones du cortex cingulaire antérieur rostral projetaient leurs signaux vers le noyau pontin, dont la fonction dans la douleur ou le soulagement de la douleur n’avait pas été établie auparavant. Ils ont également constaté que l’attente d’un soulagement de la douleur stimulait les signaux le long de cette voie.

« Il y a ici une abondance extraordinaire de récepteurs opioïdes, ce qui plaide en faveur d’un rôle dans la modulation de la douleur », a déclaré M. Scherrer. « Lorsque nous avons inhibé l’activité de cette voie, nous avons réalisé que nous perturbions l’analgésie placebo et que nous diminuions les seuils de douleur. Puis, en l’absence de conditionnement placebo, lorsque nous activions cette voie, nous provoquions un soulagement de la douleur.

Enfin, les scientifiques ont constaté que les cellules de Purkinje – une catégorie distincte de grandes cellules du cervelet ressemblant à des branches – présentaient des schémas d’activité similaires à ceux des neurones de l’ACC lors de l’attente d’un soulagement de la douleur. Le Dr Scherrer et le premier auteur, le Dr Chong Chen, associé de recherche postdoctorale dans le laboratoire du Dr Scherrer, ont déclaré qu’il s’agissait d’une preuve au niveau cellulaire du rôle du cervelet dans la modulation cognitive de la douleur.

« Nous savons tous que nous avons besoin de meilleurs moyens pour traiter la douleur chronique, en particulier des traitements sans effets secondaires nocifs et sans propriétés addictives », a déclaré M. Scherrer. « Nous pensons que nos résultats ouvrent la voie au ciblage de cette nouvelle voie neuronale de la douleur pour traiter les gens d’une manière différente et potentiellement plus efficace ».

Ce projet a été soutenu par les subventions R01NS106301 et R01DA05483 des National Institutes of Health, la New York Stem Cell Foundation, la Stanford School of Medicine Dean’s Fellowship, des fonds d’amorçage de Biogen, le Stanford Mind, Brain, Computation and Technology Program et la Vannevar Bush Faculty Fellowship.

Les autres auteurs de cet article sont Jesse Niehaus, Karen Huang, Alexander Barnette, Adrien Tassou, Kimberly Ritola et Adam Hantman de l’école de médecine de l’UNC, Fatih Dinc et Mark Schnitzer de Stanford/Howard Hughes Medical Institute, Andrew Shuster de Harvard, Lihua Wang et Andrew Lemire du Howard Hughes Medical Institute Janelia Research Campus, ainsi que Vilas Menon de Columbia, et le Dr : Vilas Menon à Columbia ; et Hongkui Zeng à l’Allen Institute for Brain Science.

Texte original : University of North Carolina – School of Medecine

Article scientifique : Chong Chen, Jesse K. Niehaus, Fatih Dinc, Karen L. Huang, Alexander L. Barnette, Adrien Tassou, S. Andrew Shuster, Lihua Wang, Andrew Lemire, Vilas Menon, Kimberly Ritola, Adam Hantman, Hongkui Zeng, Mark J. Schnitzer, Grégory Scherrer. Neural circuit basis of placebo pain relief. Nature, 2024; DOI: 10.1038/s41586-024-07816-zv

Illustration générée par l’IA