De nouvelles recherches décrivent pour la première fois comment une vague de perturbation qui se propage et l’écoulement de liquide dans le cerveau déclenchent des maux de tête, en détaillant le lien entre les symptômes neurologiques associés à l’aura et la migraine qui s’ensuit. L’étude identifie également de nouvelles protéines qui pourraient être responsables des maux de tête et servir de base à de nouveaux médicaments contre la migraine.

Date: 05/07/2024

« Dans cette étude, nous décrivons l’interaction entre le système nerveux central et périphérique provoquée par des concentrations accrues de protéines libérées dans le cerveau pendant un épisode de dépolarisation diffuse, un phénomène responsable de l’aura associée aux migraines », a déclaré Maiken Nedergaard, MD, DMSc, codirectrice du Centre de neuromédecine translationnelle de l’Université de Rochester et auteur principal de la nouvelle étude, qui paraît dans la revue Science. « Ces résultats nous offrent une multitude de nouvelles cibles pour supprimer l’activation des nerfs sensoriels afin de prévenir et de traiter les migraines et de renforcer les thérapies existantes. »

On estime qu’une personne sur dix souffre de migraines et que dans environ un quart de ces cas, le mal de tête est précédé d’une aura, une perturbation sensorielle qui peut inclure des flashs lumineux, des taches aveugles, une vision double et des sensations de picotement ou d’engourdissement des membres. Ces symptômes apparaissent généralement cinq à 60 minutes avant la céphalée.

La cause de l’aura est un phénomène appelé dépression corticale, une dépolarisation temporaire des neurones et d’autres cellules causée par la diffusion de glutamate et de potassium qui irradie comme une vague à travers le cerveau, réduisant les niveaux d’oxygène et altérant la circulation sanguine. Le plus souvent, la dépolarisation se produit dans le centre de traitement visuel du cortex cérébral, d’où les symptômes visuels qui annoncent d’abord un mal de tête.

Si les auras de migraines apparaissent dans le cerveau, l’organe lui-même ne peut pas ressentir la douleur. Ces signaux doivent être transmis du système nerveux central – le cerveau et la moelle épinière – au système nerveux périphérique, le réseau de communication qui transmet les informations entre le cerveau et le reste du corps et comprend les nerfs sensoriels responsables de l’envoi d’informations telles que le toucher et la douleur. Le processus de communication entre le cerveau et les nerfs sensoriels périphériques dans les migraines est resté largement mystérieux.

Les modèles de dynamique des fluides éclairent les origines de la douleur migraineuse

Nedergaard et ses collègues de l’université de Rochester et de l’université de Copenhague sont des pionniers dans la compréhension de la circulation des fluides dans le cerveau. En 2012, son laboratoire a été le premier à décrire le système glymphatique, qui utilise le liquide céphalorachidien (LCR) pour éliminer les protéines toxiques dans le cerveau. En partenariat avec des experts en dynamique des fluides, l’équipe a élaboré des modèles détaillés de la manière dont le LCR se déplace dans le cerveau et de son rôle dans le transport des protéines, des neurotransmetteurs et d’autres substances chimiques.

La théorie la plus largement acceptée est que les terminaisons nerveuses reposant sur la surface extérieure des membranes qui enveloppent le cerveau sont responsables des maux de tête qui suivent une aura. La nouvelle étude, menée sur des souris, décrit une voie différente et identifie des protéines, dont beaucoup sont de nouvelles cibles potentielles pour les médicaments, qui pourraient être responsables de l’activation des nerfs et de la douleur.

Lorsque la vague de dépolarisation se propage, les neurones libèrent une série de protéines inflammatoires et autres dans le LCR. Dans une série d’expériences menées sur des souris, les chercheurs ont montré comment le LCR transporte ces protéines jusqu’au ganglion trigéminal, un grand faisceau de nerfs situé à la base du crâne et qui fournit des informations sensorielles à la tête et au visage.

On supposait que le ganglion trigéminal, comme le reste du système nerveux périphérique, se trouvait à l’extérieur de la barrière hémato-encéphalique, qui contrôle étroitement les molécules qui entrent et sortent du cerveau. Cependant, les chercheurs ont identifié une brèche jusqu’alors inconnue dans la barrière qui permet au LCR de s’écouler directement dans le ganglion trigéminal, exposant ainsi les nerfs sensoriels au cocktail de protéines libérées par le cerveau.

Les protéines associées à la migraine doublent pendant l’activité des ondes cérébrales

En analysant les molécules, les chercheurs ont identifié douze protéines appelées ligands qui se lient aux récepteurs des nerfs sensoriels présents dans le ganglion trigéminal, provoquant potentiellement l’activation de ces cellules. Les concentrations de plusieurs de ces protéines trouvées dans le LCR ont plus que doublé à la suite d’une dépression de propagation corticale. L’une de ces protéines, le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP), est déjà la cible d’une nouvelle classe de médicaments destinés à traiter et à prévenir les migraines, les inhibiteurs du CGRP. Les autres protéines identifiées sont connues pour jouer un rôle dans d’autres états douloureux, tels que la douleur neuropathique, et sont probablement importantes dans les migraines également.

« Nous avons identifié une nouvelle voie de signalisation et plusieurs molécules qui activent les nerfs sensoriels dans le système nerveux périphérique. Parmi les molécules identifiées figurent celles déjà associées à la migraine, mais nous ne savions pas exactement comment et où l’action migraineuse se produisait », a déclaré Martin Kaag Rasmussen, PhD, postdoctorant à l’université de Copenhague et premier auteur de l’étude. « Définir le rôle de ces paires ligand-récepteur nouvellement identifiées pourrait permettre de découvrir de nouvelles cibles pharmacologiques, ce qui pourrait bénéficier à la grande partie des patients qui ne répondent pas aux thérapies disponibles. »

Les chercheurs ont également observé que le transport des protéines libérées d’un côté du cerveau atteint principalement les nerfs du ganglion trigéminal du même côté, ce qui pourrait expliquer pourquoi la douleur se manifeste d’un côté de la tête dans la plupart des migraines.

Les autres coauteurs sont Kjeld Mollgard, Peter Bork, Pia Weikop, Tina Esmail, Lylia Drici, Nicolai Albrechtsen, Matthias Mann, Yuki Mori et Jonathan Carlsen de l’Université de Copenhague, Nguyen Huynh et Steve Goldman de l’URMC, et Nima Ghitani et Alexander Chesler du National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS). La recherche a été financée par la Fondation Novo Nordisk, le NINDS, le Bureau de recherche de l’armée américaine, la Fondation Lundbeck et la Fondation de recherche médicale Dr Miriam et Sheldon G. Adelson.

Texte : Mark Michaud

Texte original: University of Rochester Medical Center

Article Scientifique : Martin Kaag Rasmussen, Kjeld Møllgård, Peter A. R. Bork, Pia Weikop, Tina Esmail, Lylia Drici, Nicolai J. Wewer Albrechtsen, Jonathan Frederik Carlsen, Nguyen P. T. Huynh, Nima Ghitani, Matthias Mann, Steven A. Goldman, Yuki Mori, Alexander T. Chesler, Maiken Nedergaard. Trigeminal ganglion neurons are directly activated by influx of CSF solutes in a migraine model. Science, 2024; 385 (6704): 80 DOI: 10.1126/science.adl0544

Illustration générée par IA