Les médicaments opioïdes permettent de soulager les douleurs invalidantes, mais ils présentent des dangers : risque de dépendance, symptômes de sevrage pénibles et risque d’overdose mortelle. Dans une étude publiée dans ACS Central Science, des chercheurs ont identifié une stratégie pour concevoir des opioïdes plus sûrs. Ils ont montré qu’un opioïde expérimental, qui se lie à un point non conventionnel du récepteur, supprime la douleur chez les modèles animaux avec moins d’effets secondaires, notamment ceux liés aux surdoses mortelles.

Date: 17/07/2024

Les médicaments opioïdes exploitent le système naturel de l’organisme pour atténuer la douleur en activant les récepteurs opioïdes sur les cellules nerveuses du cerveau. Bien que ces médicaments soient destinés à aider les gens, ils sont parfois nocifs. Les personnes qui prennent des opioïdes peuvent en devenir physiquement dépendantes, et un arrêt soudain peut provoquer des symptômes de sevrage, tels que des douleurs musculaires, des nausées et des vomissements. En outre, les opioïdes ralentissent la respiration et la rendent superficielle, un effet secondaire qui peut s’avérer fatal.

Les tentatives de conception d’opioïdes plus sûrs se sont largement concentrées sur l’identification de molécules qui se lient au même endroit du récepteur, connu sous le nom de site actif, où se fixent les propres signaux de soulagement de la douleur de l’organisme. Dans une étude antérieure, les chercheurs ont découvert une molécule appelée C6 guano, qui peut activer le récepteur opioïde lorsqu’elle se lie en dehors du site actif. Le C6 guano interagit avec un endroit du récepteur opioïde qui répond généralement aux ions sodium. Malgré ses effets prometteurs, le C6 guano présente un inconvénient important : Il ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique qui protège l’organe. Une équipe dirigée par Susruta Majumdar, Jay McLaughlin, Haoqing Wang et Ruth Huttenhain a donc entrepris d’améliorer cette découverte en identifiant une molécule similaire capable de passer de la circulation sanguine aux récepteurs opioïdes du cerveau.

Pour trouver une alternative qui se lie également aux récepteurs opioïdes, les chercheurs ont synthétisé et évalué 10 composés dont la chimie pourrait permettre le passage de la barrière hémato-encéphalique. Au cours de leurs premiers tests sur des cellules, ils ont identifié le candidat le plus prometteur, dérivé du fentanyl, appelé RO76. En capturant des molécules à proximité du récepteur activé, l’équipe a montré que le RO76 produit un signal à l’intérieur des cellules qui diffère de celui déclenché par les opioïdes classiques, tels que la morphine.

Ils ont ensuite évalué l’efficacité du composé sur des souris. Dans ces expériences, le RO76 a semblé supprimer la douleur aussi efficacement que la morphine. Mais en comparant les effets des opioïdes sur le rythme respiratoire des animaux, ils ont constaté que le RO76 ralentissait beaucoup moins la respiration, ce qui suggère qu’il n’est peut-être pas aussi mortel que la morphine. De même, lorsqu’ils ont administré aux souris un médicament bloquant les opioïdes, les souris prenant chroniquement du RO76 ont présenté moins de symptômes de sevrage que celles qui prenaient de la morphine. De plus, l’équipe a constaté que le nouveau dérivé du fentanyl administré par voie orale avait des effets analgésiques similaires, quoique légèrement inférieurs, à ceux obtenus par injection sous la peau des animaux. Selon les chercheurs, ces résultats suggèrent que le RO76 pourrait être développé en tant que médicament oral pour l’homme.

Les auteurs remercient les National Institutes of Health et les Pharmaceutical Research and Manufacturers of America Postdoctoral Fellowships pour leur financement. Deux des auteurs reconnaissent également avoir des intérêts financiers avec des sociétés biopharmaceutiques.

Texte original : American Chemistry Society

Article scientifique : Rohini S. Ople, Nokomis Ramos-Gonzalez, Qiongyu Li, Briana L. Sobecks, Deniz Aydin, Alexander S. Powers, Abdelfattah Faouzi, Benjamin J. Polacco, Sarah M. Bernhard, Kevin Appourchaux, Sashrik Sribhashyam, Shainnel O. Eans, Bowen A. Tsai, Ron O. Dror, Balazs R. Varga, Haoqing Wang, Ruth Hüttenhain, Jay P. McLaughlin, Susruta Majumdar. Signaling Modulation Mediated by Ligand Water Interactions with the Sodium Site at μOR. ACS Central Science, 2024; DOI: 10.1021/acscentsci.4c00525

Illustration: générée par l’IA