Un nouveau composé exploitant les propriétés antidouleur du cannabis sans effets secondaires

Le traitement de la douleur chronique repose encore largement sur les opioïdes. Bien qu’efficaces, ils créent une forte dépendance et peuvent être mortels s’ils sont mal utilisés. Dans leur quête d’une alternative sûre et efficace aux opioïdes, des chercheurs de la faculté de médecine de l’université de Washington à St. Louis et de l’université de Stanford ont mis au point un composé qui imite une molécule naturelle présente dans la plante de cannabis, dont il exploite les propriétés antidouleur sans provoquer d’accoutumance ni d’effets secondaires altérant l’esprit des souris.

Bien que d’autres études soient nécessaires, ce composé est prometteur en tant qu’analgésique non addictif qui pourrait aider les quelque 50 millions de personnes souffrant de douleurs chroniques aux États-Unis. L’étude est publiée le 5 mars dans la revue Nature.

« Il est urgent de mettre au point des traitements non toxicomanogènes pour les douleurs chroniques, et c’est l’un des principaux objectifs de mon laboratoire depuis 15 ans », a déclaré l’auteur principal de l’étude, Susruta Majumdar, professeur d’anesthésiologie à WashU Medicine. « Le composé que nous avons créé sur mesure s’attache aux récepteurs de réduction de la douleur dans le corps mais, de par sa conception, il ne peut pas atteindre le cerveau. Cela signifie que le composé évite les effets secondaires psychoactifs tels que les changements d’humeur et ne crée pas de dépendance car il n’agit pas sur le centre de récompense du cerveau. »

Les opioïdes atténuent la sensation de douleur dans le cerveau et détournent le système de récompense du cerveau, déclenchant la libération de dopamine et des sensations de plaisir, ce qui rend ces drogues si addictives. Malgré les nombreux avertissements de santé publique et l’attention portée par les médias aux dangers de la dépendance aux opioïdes, de nombreux décès par overdose continuent de se produire. En 2022, quelque 82 000 décès aux États-Unis étaient liés aux opioïdes. C’est pourquoi les scientifiques travaillent d’arrache-pied pour mettre au point des traitements alternatifs de la douleur.

« Pendant des millénaires, les gens se sont tournés vers la marijuana pour traiter la douleur », explique Robert W. Gereau, PhD, co-auteur de la correspondance, professeur d’anesthésiologie du Dr Seymour et Rose T. Brown et directeur du Centre de la douleur de la WashU Medicine. « Les essais cliniques ont également évalué si le cannabis soulageait la douleur à long terme. Mais les effets secondaires psychoactifs du cannabis ont inévitablement posé problème, empêchant que le cannabis soit considéré comme une option de traitement viable de la douleur. Cependant, nous avons réussi à surmonter ce problème ».

Les propriétés psychotropes de la marijuana proviennent de molécules naturelles présentes dans la plante de cannabis, appelées molécules cannabinoïdes. Elles se lient à un récepteur, appelé récepteur cannabinoïde 1 (CB1), à la surface des cellules cérébrales et des cellules nerveuses sensibles à la douleur dans tout le corps.

En collaboration avec des chercheurs de l’université de Stanford, le premier auteur, Vipin Rangari, PhD, chercheur postdoctoral associé au laboratoire de Majumdar, a conçu une molécule de cannabinoïde avec une charge positive, l’empêchant de traverser la barrière hémato-encéphalique et de pénétrer dans le cerveau, tout en permettant à la molécule d’engager les récepteurs CB1 ailleurs dans l’organisme. En modifiant la molécule de manière à ce qu’elle ne se lie qu’aux cellules nerveuses sensibles à la douleur en dehors du cerveau, les chercheurs sont parvenus à soulager la douleur sans effets secondaires altérant l’esprit.

Ils ont testé le composé cannabinoïde synthétique modifié sur des modèles de souris souffrant de lésions nerveuses et de migraines, en mesurant l’hypersensibilité au toucher comme indicateur de la douleur. L’application d’un stimulus normalement non douloureux permet aux chercheurs d’évaluer indirectement la douleur chez les souris. Dans les deux modèles de souris, les injections du composé modifié ont éliminé l’hypersensibilité au toucher.

Pour de nombreux analgésiques, en particulier les opioïdes, la tolérance aux médicaments au fil du temps peut limiter leur efficacité à long terme et nécessiter des doses plus élevées de médicaments pour obtenir le même niveau de soulagement de la douleur. Dans cette étude, le composé modifié a offert un soulagement prolongé de la douleur – les animaux n’ont montré aucun signe de tolérance malgré des traitements biquotidiens avec le composé pendant neuf jours. Il s’agit d’un signe prometteur que la molécule pourrait être utilisée comme médicament non addictif pour soulager la douleur chronique, qui nécessite un traitement continu dans le temps.

L’élimination de la tolérance du composé est le résultat d’une conception sur mesure du composé. Les collaborateurs de Stanford ont réalisé une modélisation informatique sophistiquée qui a révélé une poche cachée sur le récepteur CB1 qui pourrait servir de site de liaison supplémentaire. Cette poche cachée, confirmée par des modèles structurels, entraîne une réduction de l’activité cellulaire liée au développement de la tolérance par rapport au site de liaison conventionnel, mais elle était considérée comme inaccessible aux cannabinoïdes. Les chercheurs ont découvert que la poche s’ouvre pendant de courtes périodes, ce qui permet au composé cannabinoïde modifié de se lier, réduisant ainsi la tolérance.

Concevoir des molécules qui soulagent la douleur avec un minimum d’effets secondaires est un défi à relever, a déclaré Majumdar. Les chercheurs prévoient de poursuivre le développement du composé pour en faire un médicament oral qui pourrait être évalué dans le cadre d’essais cliniques.