Un « interrupteur » pour mettre fin à la douleur chronique

La douleur aiguë ou passagère, malgré sa mauvaise réputation, est généralement salvatrice. Elle agit comme une expérience sensorielle négative transitoire qui nous aide à éviter le danger. Touchez une cuisinière chaude, cognez-vous l’orteil ou heurtez votre tête contre une branche basse, et le système nerveux déclenche un « Aïe ! ». Avec le temps, la douleur s’estompe, la blessure guérit, mais la leçon reste.

La douleur chronique est différente : l’alarme continue de retentir longtemps après que le feu s’est éteint, et la douleur elle-même devient alors le problème. Près de 50 millions de personnes aux États-Unis vivent avec une douleur chronique, une affection invisible et souvent incurable qui peut persister pendant des décennies. « Ce n’est pas seulement une blessure qui ne guérit pas », explique J. Nicholas Betley, neuroscientifique à l’université de Pennsylvanie, « c’est une information cérébrale qui est devenue sensible et hyperactive, et déterminer comment calmer cette information pourrait conduire à de meilleurs traitements ».

Aujourd’hui, des recherches menées par Betley et ses collaborateurs de l’université de Pittsburgh et du Scripps Research Institute ont identifié un élément clé pour réguler les états de douleur chronique : un groupe de cellules appelées neurones exprimant le récepteur Y1 (Y1R) dans le noyau parabrachial latéral (lPBN) du tronc cérébral. Ces neurones sont activés pendant les états de douleur persistante, mais ils intègrent également des informations sur la faim, la peur et la soif, ce qui permet aux signaux de douleur d’être modulés par d’autres circuits cérébraux signalant des besoins plus urgents.

Leurs conclusions, publiées dans Nature, suggèrent qu’il y a de l’espoir, car « il existe des circuits dans le cerveau qui peuvent réduire l’activité des neurones qui transmettent le signal de la douleur ».

Suivre la douleur dans le cerveau

Dans le cadre d’une collaboration avec le laboratoire Taylor de l’université de Pittsburgh, les chercheurs ont utilisé l’imagerie calcique pour observer en temps réel l’activité des neurones dans des modèles précliniques de douleur aiguë et chronique. Ils ont découvert que les neurones Y1R ne se limitaient pas à une brève activation en réponse à une douleur aiguë, mais qu’ils continuaient à se déclencher de manière régulière pendant une douleur persistante, un état que les neuroscientifiques appellent « activité tonique ».

Betley compare cela à un moteur laissé au ralenti, où les signaux de douleur continuent à gronder et à cliqueter même lorsque les signes extérieurs de douleur ont disparu. Cette activité persistante pourrait coder l’état de douleur durable que les gens ressentent longtemps après un accident ou une opération chirurgicale.

La volonté d’étudier plus en profondeur ces neurones est née d’une simple observation faite par Betley et son équipe peu après son arrivée à Penn en 2015 : la faim pouvait atténuer les réponses à la douleur à long terme.

« D’après ma propre expérience, j’ai constaté que lorsque l’on a vraiment faim, on est prêt à faire presque n’importe quoi pour obtenir de la nourriture », explique-t-il. « En ce qui concerne la douleur chronique et persistante, la faim semblait être plus efficace que l’Advil pour réduire la douleur. »

Les travaux actuels ont débuté lorsque Nitsan Goldstein, alors étudiant diplômé dans le laboratoire de Betley, a découvert que d’autres besoins urgents liés à la survie, tels que la soif et la peur, pouvaient également réduire la douleur persistante. Cette découverte a corroboré les modèles comportementaux développés en collaboration avec le laboratoire Kennedy de Scripps, suggérant que le filtrage des informations sensorielles au niveau du noyau parabrachial peut bloquer la douleur persistante lorsque d’autres besoins plus aigus existent.

« Cela nous a indiqué que le cerveau devait disposer d’un mécanisme intégré permettant de donner la priorité aux besoins urgents de survie par rapport à la douleur, et nous avons voulu trouver les neurones responsables de ce changement », explique Goldstein.

Un élément clé de ce changement est le neuropeptide Y (NPY), une molécule de signalisation qui aide le cerveau à jongler entre des besoins concurrents. Lorsque la faim ou la peur deviennent prioritaires, le NPY agit sur les récepteurs Y1 du noyau parabrachial afin d’atténuer les signaux de douleur persistants.

« C’est comme si le cerveau disposait d’un mécanisme de dérogation intégré », explique Goldstein. « Si vous mourez de faim ou si vous êtes confronté à un prédateur, vous ne pouvez pas vous permettre d’être submergé par une douleur persistante. Les neurones activés par ces autres menaces libèrent du NPY, qui atténue le signal de douleur afin que d’autres besoins vitaux prennent le dessus. »

Un signal dispersé

Les chercheurs ont également caractérisé l’identité moléculaire et anatomique des neurones Y1R dans le lPBN. Ils ont découvert que les neurones Y1R ne formaient pas deux populations anatomiques ou moléculaires distinctes. Au contraire, ces neurones étaient dispersés parmi de nombreux autres types de cellules.

« C’est comme regarder des voitures dans un parking », explique Betley. « Nous nous attendions à ce que tous les neurones Y1R forment un groupe de voitures jaunes garées ensemble, mais ici, les neurones Y1R sont comme de la peinture jaune répartie sur des voitures rouges, bleues et vertes. Nous ne savons pas exactement pourquoi, mais nous pensons que cette distribution en mosaïque pourrait permettre au cerveau d’atténuer différents types de stimuli douloureux à travers plusieurs circuits. »

Explorations du traitement de la douleur

Ce qui enthousiasme Betley dans cette découverte, c’est la possibilité d’explorer plus avant son potentiel pour « utiliser l’activité neuronale Y1 comme biomarqueur de la douleur chronique, ce qui manquait depuis longtemps aux développeurs de médicaments et aux cliniciens », explique-t-il.

« À l’heure actuelle, les patients peuvent consulter un orthopédiste ou un neurologue, et il n’y a pas de lésion évidente. Mais ils continuent de souffrir », dit-il. « Ce que nous montrons, c’est que le problème ne se situe peut-être pas dans les nerfs au niveau du site de la lésion, mais dans le circuit cérébral lui-même. Si nous pouvons cibler ces neurones, cela ouvre une toute nouvelle voie pour le traitement. »

Cette recherche suggère également que des interventions comportementales telles que l’exercice physique, la méditation et la thérapie cognitivo-comportementale peuvent influencer le fonctionnement de ces circuits cérébraux, tout comme la faim et la peur l’ont fait en laboratoire.

« Nous avons démontré que ce circuit est flexible, qu’il peut être activé ou désactivé », explique-t-il. « L’avenir ne se résume donc pas à la conception d’un comprimé. Il s’agit également de se demander comment le comportement, l’entraînement et le mode de vie peuvent modifier la façon dont ces neurones codent la douleur. »