Des chercheurs du laboratoire de Gary Lewin au Centre Max Delbrück ont identifié un canal ionique qui contribue à la douleur chronique, suggérant ainsi une nouvelle cible pour les médicaments contre la douleur. L’étude a été publiée dans « Brain ».

Date: 11/07/2024

Une équipe de chercheurs dirigée par Oscar Sánchez-Carranza dans le laboratoire du professeur Gary Lewin au Centre Max Delbrück a identifié une nouvelle fonction pour la protéine PIEZO2 – dans la médiation de l’hypersensibilité à la douleur chronique. La recherche suggère une nouvelle cible pour les analgésiques et explique potentiellement pourquoi les médicaments contre la douleur qui ciblent les canaux sodiques gérés par le voltage ont été décevants en tant que cibles cliniques. L’étude a été publiée dans la revue « Brain », une revue de neurologie de premier plan.

La protéine PIEZO2 forme un canal ionique dans les récepteurs sensoriels humains. Des études antérieures ont montré que le canal ionique est impliqué dans la communication du sens du toucher au cerveau. Les personnes présentant des mutations « perte de fonction » du gène PIEZO2 sont hypersensibles au toucher léger ou aux vibrations. En revanche, les patients présentant des mutations « gain de fonction » dans le gène PIEZO sont souvent diagnostiqués avec des troubles complexes du développement. Mais il n’a jamais été prouvé que les mutations de type « gain de fonction » étaient responsables de l’hypersensibilité mécanique.

La mutation sensibilise les nocicepteurs de manière spectaculaire

Pour étudier ce lien, M. Sánchez-Carranza a créé deux souches de souris dites « à gain de fonction », chacune portant une version différente d’un gène PIEZO2 muté. Il s’attendait à ce que les récepteurs tactiles de ces souris soient très sensibles. Lors d’expériences de biologie cellulaire, son équipe a constaté que les mutations du gène PIEZO2 ont un effet important sur l’activité du canal ionique. Une mutation, par exemple, fait que le canal s’ouvre avec 10 fois moins de force que les canaux normaux non mutés.

À l’aide de méthodes électrophysiologiques mises au point dans le laboratoire de Lewin, Sánchez-Carranza et ses collègues ont mesuré l’activité électrique des neurones sensoriels isolés des souris transgéniques. Ils ont constaté qu’en plus de sensibiliser les récepteurs tactiles comme prévu, les mutations rendaient les récepteurs nociceptifs – les neurones qui détectent les stimuli mécaniques douloureux – beaucoup plus sensibles aux stimuli mécaniques.

En outre, les chercheurs ont constaté que les nocicepteurs étaient activés par des stimuli mécaniques qui seraient normalement perçus comme un toucher léger.

« Il faut pratiquement écraser la peau pour activer les nocicepteurs », explique M. Sánchez-Carranza. Mais les nocicepteurs des souris transgéniques ont été déclenchés par des niveaux de force mécanique qui auraient normalement été perçus comme un toucher. Ils étaient incroyablement sensibles.

Le fait qu’une seule mutation de PIEZO2 ait suffi à modifier la physiologie des nocicepteurs d’un type de neurones à un autre a été particulièrement surprenant, déclare Lewin. Plus important encore, lorsque le stimulus a été supprimé, les neurones ont continué à émettre des signaux. C’est la première fois que l’on établit un lien entre les mutations du gène PIEZO2 et les récepteurs de la douleur.

Le gène PIEZO2 pourrait être impliqué dans des syndromes douloureux tels que la fibromyalgie.

Des études cliniques ont montré que chez les patients souffrant de syndromes douloureux chroniques tels que la fibromyalgie et les neuropathies à petites fibres, les nocicepteurs de la fibre C, qui sont les récepteurs sensoriels à l’origine de la douleur, sont hyperactifs. Lorsque les chercheurs ont enregistré l’activité des nocicepteurs chez ces personnes, ils ont constaté qu’ils étaient actifs en l’absence de tout stimulus mécanique. Mais le mécanisme n’était pas clair.

« Nous montrons qu’en changeant un seul acide aminé dans PIEZO2, nous pouvons en fait imiter une grande partie de ce qui se passe dans la douleur chronique au niveau des fibres C », déclare Lewin. Chez l’homme, « PIEZO2 pourrait être impliqué dans nombre de ces pathologies ». Les neurones nociceptifs constituent la plus grande population de neurones sensoriels qui innervent la peau – les humains ont quatre fois plus de récepteurs de la douleur dans la peau que de récepteurs du toucher.

Selon une étude réalisée en 2023 par les Instituts nationaux américains de la santé, jusqu’à 20 % de la population adulte souffre de douleurs chroniques, qui sont mal traitées par les médicaments existants. La même étude des NIH a révélé que deux tiers des personnes ayant déclaré souffrir de douleurs chroniques en 2019 en souffraient toujours un an plus tard.

Les résultats suggèrent qu’un aspect particulier du mécanisme d’ouverture des canaux PIEZO2 pourrait être ciblé par de nouveaux médicaments contre la douleur. Les efforts déployés pour développer de nouveaux analgésiques se sont concentrés sur les canaux sodiques gérés par le voltage, avec un succès limité, déclare Lewin. « En s’attaquant à la cause première de la sensibilisation des nocicepteurs, de nouveaux médicaments pourraient apporter un meilleur soulagement aux personnes souffrant de douleurs chroniques. »

Texte : Gunjan Sinha

Texte original : Max Delbrück Center for Molecular Medicine

Article scientifique: Oscar Sánchez-Carranza, Sampurna Chakrabarti, Johannes Kühnemund, Fred Schwaller, Valérie Bégay, Jonathan Alexis García-Contreras, Lin Wang, Gary R Lewin. Piezo2 voltage-block regulates mechanical pain sensitivity. Brain, 2024; DOI: 10.1093/brain/awae227

Illustration: Image par efes – Pixabay